De oprindelige indbyggere i Fransk Guyana var indianere. Franskmændene kom til området i det 17. århundrede. De havde svært ved at overleve på grund af tropiske sygdomme. I en kort periode (1809-1813) overtog portugiserne området, men snart genvandt franskmændene kontrollen gennem Paris-traktaten.
Frankrig brugte den nu berygtede Devil's Island, en ø ud for kysten af Fransk Guyana, som en straffekoloni for kriminelle. Frankrig sendte næsten 56.000 fanger til øen, hvoraf få overlevede.
I 1964 blev opførelsen af en rumrejse base startet i Fransk Guyana. I dag er Guiana Space Center en vigtig del af den europæiske rumindustri.