Landet Pennsylvania var beboet af indianerstammer længe før de første europæere ankom. Disse stammer omfattede Shawnee i sydvest, Susquehannock i syd, Delaware i sydøst og Iroquois (Oneida og Seneca stammer) i nord.
Europæere ankommer
Europæere begyndte at udforske regionen omkring Pennsylvania i begyndelsen af 1600'erne. Engelsk opdagelsesrejsende Kaptajn John Smith sejlede op ad Susquehanna-floden og mødtes med nogle af indianerne i området i 1608. Henry Hudson udforskede også området på vegne af hollænderne i 1609. Selvom både England og Holland gjorde krav på landet, varede det flere år, før folk begyndte at bosætte sig i Pennsylvania.
William Penn grundlagde kolonien Pennsylvaniaaf Ukendt En engelsk koloni
De første bosættere i regionen var hollænderne og svenske. Imidlertid besejrede briterne hollænderne i 1664 og overtog kontrollen med området. I 1681, William Penn fik et stort areal af kong Charles II af England. Han opkaldte landet Pennsylvania efter sit familienavn 'Penn' og efter skovene i landet ('sylvania er' skovland 'på latin).
Penn ønskede, at hans koloni skulle være et sted for religionsfrihed. Nogle af de første bosættere var walisiske kvakere på udkig efter et sted, hvor de kunne praktisere deres religion uden forfølgelse. I begyndelsen af 1700'erne immigrerede flere mennesker fra Europa til Pennsylvania. Mange af dem kom fra Tyskland og Irland.
Grænsetvister
I løbet af 1700'erne havde Pennsylvania mange grænsetvister med andre kolonier. Dele af det nordlige Pennsylvania blev hævdet af New York og Connecticut, den nøjagtige sydlige grænse var i strid med Maryland, og dele af sydvest blev hævdet af både Pennsylvania og Virginia. De fleste af disse tvister blev udryddet i 1800. Grænsen til Maryland, der blev kaldt Mason-Dixon Line efter landmålerne Charles Mason og Jeremiah Dixon, blev etableret i 1767. Det ville senere blive betragtet som grænsen mellem Nord og Syd.
Den amerikanske revolution
Da de amerikanske kolonier besluttede at kæmpe for deres uafhængighed under den amerikanske revolution, var Pennsylvania i centrum for handlingen. Philadelphia fungerede som hovedstad gennem store dele af revolutionen og var mødestedet for Første og anden kontinentale kongres . Det var i Independence Hall i Philadelphia, hvor uafhængighedserklæringen blev underskrevet i 1776.
Urtårnet i Independence Hall af kaptajn Albert E. Theberge (NOAA) Flere slag blev udkæmpet i Pennsylvania, da briterne ønskede at erobre Philadelphia. I 1777 besejrede briterne amerikanerne i slaget ved Brandywine og overtog derefter kontrollen over Philadelphia. Den vinter boede general George Washington og den kontinentale hær Valley Forge i Pennsylvania, ikke så langt uden for Philadelphia. Briterne forlod byen et år senere i 1778 og trak sig tilbage til New York City.
Efter krigen sluttede den forfatningsmæssige konvention i Philadelphia for at skabe en ny forfatning og regering for landet i 1787. Den 12. december 1787 ratificerede Pennsylvania forfatningen og blev den 2. stat, der blev medlem af Unionen.
Borgerkrig
Da borgerkrigen brød ud i 1861, forblev Pennsylvania loyal over for Unionen og spillede en vigtig rolle i krigen. Staten leverede over 360.000 tropper samt forsyninger til EU-hæren. Da Pennsylvania var tæt på grænsen mellem Nord og Syd, blev det sydlige Pennsylvania raidet af den konfødererede hær. Den største kamp, der fandt sted i staten, var Slaget ved Gettysburg i 1863, som mange anser for at være vendepunktet i krigen. Gettysburg var også stedet for Abraham Lincolns berømte Gettysburg-adresse.